近期，肿瘤免疫领域迎来两篇里程碑式的研究—2026年5月28日，Science发表了德克萨斯大学MD安德森癌症中心王凌华团队领衔的“Pan-cancer spatial atlas of tertiary lymphoid structures”；几乎同期，Nature发表了斯坦福大学Aaron M. Newman团队(张武兵为第一作者)的“Non-invasive profiling of the tumour microenvironment with spatial ecotypes”。两篇顶刊工作从不同维度将“空间”推到了肿瘤免疫研究的最前沿。
1Science:三级淋巴结构的泛癌空间全景图谱
三级淋巴结构(TLS)是肿瘤内部形成的异位免疫聚集体，可调控抗肿瘤免疫反应。然而长期以来，病理学家只能在显微镜下判断肿瘤中“有”或“无”TLS。王凌华团队的研究一举打破这一局限--团队分析了涵盖12种癌症类型、340个肿瘤样本的空间转录组数据，构建了首个泛癌TLS空间图谱。
核心发现一:TLS是连续的成熟功能谱系
研究发现TLS并非“非此即彼”，而是呈现出一个从幼稚到高度组织化的成熟连续体，可分为三个阶段：
早期TLS(E-TLS)
组织最小，淋巴细胞聚集，偶有树突状细胞但缺乏滤泡树突状细胞(FDC)；
初级滤泡样TLS(P-TLS)
包含更多的T细胞和B细胞，具有不同的T细胞和B细胞区及FDC网络，但尚无生发中心；
次级滤泡样TLS(S-TLS)
表现出活跃的生发中心和高内皮小静脉(HEV)，T细胞和B细胞在此被激活并增殖。
越成熟的TLS，其内部免疫“部队”的组织分工越明确，抗肿瘤“战斗力”也越强。
核心发现二:空间位置决定TLS功能影响力
TLS在肿瘤中的空间位置与其功能紧密耦合。研究揭示了清晰的距离依赖性梯度：
核心发现三:AI赋能，从组织切片到预后评分
研究团队训练了人工智能框架，可直接从常规H&E染色切片中检测TLS并预测其成熟状态。在此基础上开发的基于成熟状态的综合评分系统，在多种癌症类型中均能有效分层患者，显著优于传统的“TLS有无”评估。
2Nature:"空间生态型"——肿瘤微环境的"功能街区"
如果说Science的研究聚焦于TLS这一特定免疫结构，那么Nature的这项工作则给出了一个更宏大的空间分析框架。
每种SE都是一个由特定细胞群体构成、具有固定空间排列模式的“功能街区”：
▪ SE4：与伤口愈合相关，富含胶原蛋白产生成纤维细胞和缺氧特征；
▪ SE5：富含免疫抑制性FAP⁺成纤维细胞和M2型巨噬细胞，与免疫抑制高度相关；
▪ SE7/SE8：富含STAT1信号和干扰素响应基因，积极进行抗原递呈，是免疫系统攻击肿瘤的活跃阵地；
▪ SE9：积极参与血管生成，充满促进血管生长的TRE。
3两篇顶刊的空间交汇
4多重免疫组化:让“空间”触手可及
这两篇顶刊研究有一个共同的技术底色——空间多组学。无论是Science的TLS空间图谱，还是Nature的空间生态型识别，都依赖于对组织切片中细胞空间位置与分子特征的同时解析。而这正是多重免疫组化(mIHC) 技术的核心优势所在。借助 mIHC，我们可以直观观测药物诱导 TLS 重塑肿瘤微环境的全过程，以下纳米疫苗转化研究就是典型佐证。
📄Immunotherapy and Prevention of Cancer by Nanovaccines Loaded with Whole-Cell Components
一、临床转化启示
全组分PLGA纳米疫苗能够诱导肿瘤内形成结构完整的三级淋巴结构TLS。TLS作为肿瘤原位“微型淋巴结”，持续招募DC、T、B细胞完成原位抗原提呈、促进效应 T 细胞活化、巨噬细胞重编程，将免疫“冷肿瘤”转化为免疫“热肿瘤”；同时上调免疫检查点分子，为纳米疫苗联合免疫检查点抑制剂提供重要理论依据，也是该疫苗实现肿瘤治疗、抑制复发、建立长期免疫记忆的关键机制。
二、mIHC成像图谱解读
Panel2：CD3(总T细胞)+CD4(辅助T细胞)+CD8(细胞毒性T细胞)+FOXP3(调节性T细胞 Treg)+IFN-γ(效应功能性细胞因子)+DAPI
检测结果：用于评估肿瘤微环境内T细胞亚群活化水平。PBS、空白NP组瘤内 CD4⁺、CD8⁺ T细胞浸润稀少，IFN-γ 阳性细胞数量极低；纳米疫苗组CD4⁺辅助 T、CD8⁺杀伤T细胞大量浸润，IFN-γ 分泌型效应T细胞显著增多，FOXP3⁺免疫抑制Treg无明显扩增，效应T/Treg比值提升。结合TLS表型说明：TLS可在肿瘤原位持续活化肿瘤特异性杀伤T细胞，提升局部抗肿瘤效应功能。
Panel3：F4/80(总巨噬细胞)+CD80(M1型抗肿瘤巨噬)+CD163(M2型促瘤巨噬)+PD-1 +PD-L1 +DAPI
检测结果：评价巨噬细胞极化状态与免疫检查点表达。空白对照组肿瘤以CD163⁺ M2抑制型巨噬为主；纳米疫苗处理后巨噬细胞向CD80⁺ M1抗肿瘤表型极化，免疫抑制微环境得到逆转。同时疫苗组肿瘤细胞PD-L1、浸润T细胞PD-1表达上调，从机制上解释纳米疫苗诱导TLS重塑肿瘤微环境后，与PD-1抑制剂存在显著协同增效潜力。
5艾克发生物一站式 TLS 临床转化解决方案
艾克发生物自主研发的mIHC技术具备高灵敏度、高特异性及优异的复用能力，能够在同一组织切片中同时检测多种标志物，全面揭示细胞间的空间关系及功能状态，更重要的是艾克发生物打通从切片染色、AI 定量到队列研究、临床试验全链条服务，完美承接两大顶刊空间理论落地需求。
① TLS 专属多重标志物 Panel
成套分型标记精准划分三级 TLS、三大肿瘤生态位，支持灵活定制：
a. Pan-CK 界定肿瘤边界，自动区分 IT/PT/DT 空间区位；
b. CD3/CD20/CD21/CD23/BCL6 实现 TLS 成熟度分级；
c. 配套 CD4、CD8、FOXP3、CD163、LAG3 等，解析免疫抑制微环境。
② AI-TLS 空间定量分析
依托全景mIHC成像+AI病理算法，围绕空间生态位理论实现双重维度量化：
③ 六大核心落地应用场景
a. 术前免疫伴随诊断：筛选 PD-L1 阴性但高活性 TLS 的免疫获益患者；
b. 药企 CRO 药效验证：配对切片量化给药前后 TLS 变化，作为新药临床前评价终点；
c. 多中心预后队列：统一判读标准，消除病理医师主观误差；
e. 基础免疫机制研究：原位可视化 TLS 发育、免疫逃逸通路；
f. 诊断标志物转化：推动 TLS 复合评分成为常规病理指标；
g. 临床试验样本中心评估：提供标准化免疫病理终点数据。
6结语
Science的TLS泛癌图谱告诉我们：TLS的成熟度与空间位置共同编码了局部免疫的活性与肿瘤的恶性程序。Nature的空间生态型则揭示：肿瘤微环境可以分解为一系列可被无创监测的“功能街区”。
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